ICH Q3B et Q3C : Impuretés et résidus de solvants dans les médicaments

Qu'est-ce que la norme ICH Q3B ? Produits de dégradation et seuils de qualification

ICH Q3B et Q3C : Lignes directrices relatives aux impuretés et aux résidus de solvants dans les nouveaux médicaments

L'un des aspects les plus critiques de l'assurance qualité dans le processus de développement des médicaments consiste à maîtriser la présence de composants indésirables, c'est-à-dire les impuretés, dans le produit. L’ICH (Conseil international d’harmonisation) a publié une série de lignes directrices Q3 visant à établir des normes harmonisées à l’échelle mondiale dans ce domaine. Dans cet article, nous examinons en détail la ligne directrice Q3B, qui traite des produits de dégradation dans les nouveaux médicaments, ainsi que la ligne directrice Q3C, qui réglemente les solvants résiduels issus du processus de fabrication.

Qu’est-ce que la directive ICH Q3B ?

La directive ICH Q3B (R2) — Impuretés dans les nouveaux médicaments — porte sur les impuretés formées dans le médicament fini (comprimé, gélule, solution, etc.), et non sur le principe actif. Ces impuretés proviennent généralement de deux sources :

• Produits de décomposition : Composés formés à la suite de la dégradation de la substance active au fil du temps sous l’effet du stockage, de la lumière, de l’humidité ou de la température
• Produits d’interaction : Composés formés à la suite de réactions entre la substance active et les excipients ou les matériaux d’emballage

La directive Q3B complète la directive Q3A (impuretés de la substance active). Ensemble, ces deux directives traitent de manière exhaustive le profil d’impuretés d’un médicament, tant au stade des matières premières qu’à celui du produit fini.

Principes clés de la directive Q3B

1. Seuils de déclaration, d’identification et de caractérisation

La directive définit un système de seuils à trois niveaux basé sur la dose journalière :

• Seuil de déclaration : Toute impureté dépassant ce niveau doit être signalée dans les résultats d’analyse.
• Seuil d’identification : La structure chimique des impuretés dépassant ce niveau doit être déterminée.
• Seuil de caractérisation : Les impuretés dépassant ce seuil doivent faire l’objet d’une évaluation de sécurité.

Les seuils varient en fonction de la dose quotidienne maximale du médicament. Plus la dose est élevée, plus les seuils sont bas.

2. Lien avec les études de stabilité

La ligne directrice ICH Q3B est étroitement liée à la ligne directrice ICH Q1A sur la stabilité. Les études de stabilité menées tout au long de la durée de conservation constituent la principale source de données pour la surveillance des produits de dégradation susceptibles de se former dans le produit au fil du temps.

3. Approches de caractérisation

Pour qu’une impureté soit considérée comme sûre, elle doit avoir fait l’objet d’une évaluation dans la littérature toxicologique ou être étayée par des études toxicologiques spécifiques.

Qu’est-ce que la ligne directrice ICH Q3C ?

La ligne directrice ICH Q3C — Impuretés : solvants résiduels traite des solvants organiques utilisés dans la fabrication des médicaments et susceptibles de subsister en quantités infimes dans le produit. Cette ligne directrice en est actuellement à la révision Q3C (R9).

Classification des solvants

Exposition quotidienne admissible (PDE)

La PDE désigne la quantité de solvant à laquelle un patient peut être exposé quotidiennement en toute sécurité :

PDE (mg/jour) = NOAEL ou LOAEL × 50 / (F1 × F2 × F3 × F4 × F5)

Ici, F1 à F5 représentent des facteurs d’incertitude tels que les différences entre les espèces animales, la durée de l’étude et la gravité de la toxicité.

Pourquoi les points Q3B et Q3C sont-ils évalués conjointement ?

Ces deux lignes directrices font partie intégrante de la stratégie de contrôle des impuretés qui définit le profil final de qualité et de sécurité d’un médicament :

• Q3A → Impuretés dans le principe actif
• Q3B → Produits de dégradation/d’interaction dans le produit fini
• Q3C → Solvants résiduels issus du processus de fabrication
• Q3D → Impuretés élémentaires

Éléments à prendre en compte dans la pratique

1. La sensibilité des méthodes d’analyse doit être suffisante pour détecter des concentrations inférieures aux valeurs seuils.
2. Les études de dégradation accélérée permettent d’identifier précocement les produits de dégradation potentiels.
3. Dans la mesure du possible, il convient de privilégier les solvants de classe 3 lors du choix des solvants.
4. Le respect des valeurs PDE en vigueur est également exigé pour les produits autorisés.

Les lignes directrices ICH Q3B et Q3C garantissent que les composants chimiques indésirables auxquels les patients sont exposés sont contrôlés dans un cadre scientifiquement fondé et harmonisé à l’échelle mondiale. La mise en œuvre adéquate de ces lignes directrices accélère non seulement le processus d’approbation des demandes d’autorisation de mise sur le marché, mais contribue également à préserver la sécurité des patients.

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