ICH Q3B und Q3C: Verunreinigungen und Lösungsmittelrückstände in Arzneimitteln

Was ist ICH Q3B? Abbauprodukte und Qualifizierungsgrenzwerte

ICH Q3B und Q3C: Leitlinien zu Verunreinigungen und Lösungsmittelrückständen in neuen Arzneimitteln

Einer der wichtigsten Aspekte der Qualitätssicherung im Arzneimittelentwicklungsprozess ist die Kontrolle unerwünschter Bestandteile – also Verunreinigungen – im Produkt. Die ICH (International Council for Harmonisation) hat eine Reihe von Q3-Leitlinien veröffentlicht, um weltweit harmonisierte Standards in diesem Bereich zu etablieren. In diesem Artikel befassen wir uns eingehend mit der Q3B-Leitlinie, die sich mit Abbauprodukten in neuen Arzneimitteln befasst, sowie mit der Q3C-Leitlinie, die Lösungsmittelrückstände aus dem Herstellungsprozess regelt.

Was ist ICH Q3B?

ICH Q3B (R2) – Verunreinigungen in neuen Arzneimitteln – befasst sich mit Verunreinigungen, die im fertigen Arzneimittel (Tablette, Kapsel, Lösung usw.) entstehen, nicht mit dem Wirkstoff. Diese Verunreinigungen entstehen im Allgemeinen auf zwei Arten:

• Zersetzungsprodukte: Verbindungen, die entstehen, wenn sich der Wirkstoff im Laufe der Zeit unter dem Einfluss von Lagerung, Licht, Feuchtigkeit oder Temperatur zersetzt
• Wechselwirkungsprodukte: Verbindungen, die durch Reaktionen zwischen dem Wirkstoff und Hilfsstoffen oder Verpackungsmaterialien entstehen

Q3B ergänzt Q3A (Verunreinigungen des Wirkstoffs). Zusammen behandeln die beiden Leitlinien umfassend das Verunreinigungsprofil eines Arzneimittels sowohl in der Rohstoff- als auch in der Endproduktphase.

Grundprinzipien von Q3B

1. Schwellenwerte für Meldung, Identifizierung und Charakterisierung

Die Richtlinie definiert ein dreistufiges Schwellenwertsystem auf Basis der Tagesdosis:

• Melde-Schwellenwert: Jede Verunreinigung oberhalb dieses Wertes muss in den Analyseergebnissen gemeldet werden.
• Identifizierungs-Schwellenwert: Die chemische Struktur von Verunreinigungen oberhalb dieses Wertes muss bestimmt werden.
• Charakterisierungsschwelle: Verunreinigungen oberhalb dieses Wertes müssen auf ihre Sicherheit hin bewertet werden.

Die Schwellenwerte variieren je nach maximaler Tagesdosis des Arzneimittels. Je höher die Dosis, desto niedriger sind die Schwellenwerte festgelegt.

2. Zusammenhang mit Stabilitätsstudien

Q3B steht in engem Zusammenhang mit der ICH-Q1A-Richtlinie zur Stabilität. Stabilitätsstudien, die über die gesamte Haltbarkeitsdauer durchgeführt werden, dienen als primäre Datenquelle für die Überwachung von Abbauprodukten, die sich im Laufe der Zeit im Produkt bilden können.

3. Charakterisierungsansätze

Damit eine Verunreinigung als sicher gilt, muss sie in der toxikologischen Literatur bewertet worden sein oder durch spezifische toxikologische Studien belegt sein.

Was ist ICH Q3C?

Die ICH-Leitlinie Q3C – Verunreinigungen: Lösungsmittelrückstände befasst sich mit organischen Lösungsmitteln, die bei der Arzneimittelherstellung verwendet werden und in Spurenmengen im Produkt verbleiben können. Die Leitlinie hat derzeit den Stand Q3C (R9) erreicht.

Klassifizierung von Lösungsmitteln

Zulässige tägliche Exposition (PDE)

PDE bezeichnet die Menge an Lösungsmittel, der ein Patient täglich sicher ausgesetzt werden kann:

PDE (mg/Tag) = NOAEL oder LOAEL × 50 / (F1 × F2 × F3 × F4 × F5)

Hier stehen F1–F5 für Unsicherheitsfaktoren wie Unterschiede bei den Tierarten, der Studiendauer und dem Schweregrad der Toxizität.

Warum werden Q3B und Q3C gemeinsam bewertet?

Beide Leitlinien sind Bestandteile der Strategie zur Verunreinigungskontrolle, die das endgültige Qualitäts- und Sicherheitsprofil eines Arzneimittels definiert:

• Q3A → Verunreinigungen im Wirkstoff
• Q3B → Abbau- und Wechselwirkungsprodukte im Fertigarzneimittel
• Q3C → Aus dem Herstellungsprozess verbleibende Lösungsmittel
• Q3D → Elementare Verunreinigungen

Zu beachtende Punkte in der Praxis

1. Die Empfindlichkeit der Analysemethoden muss ausreichend sein, um Konzentrationen unterhalb der Schwellenwerte nachzuweisen.
2. Beschleunigte Abbaustudien helfen bei der frühzeitigen Identifizierung potenzieller Abbauprodukte.
3. Bei der Auswahl von Lösungsmitteln sollten nach Möglichkeit Lösungsmittel der Klasse 3 bevorzugt werden.
4. Auch bei zugelassenen Produkten wird die Einhaltung der aktuellen PDE-Werte erwartet.

Die ICH-Leitlinien Q3B und Q3C stellen sicher, dass unerwünschte chemische Bestandteile, denen Patienten ausgesetzt sind, innerhalb eines wissenschaftlich fundierten und weltweit harmonisierten Rahmens kontrolliert werden. Die ordnungsgemäße Umsetzung dieser Leitlinien beschleunigt nicht nur das Zulassungsverfahren für Marktzulassungsanträge, sondern trägt auch zur Gewährleistung der Patientensicherheit bei.

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