ICH Q3B y Q3C: Impurezas y residuos de disolventes en los medicamentos

¿Qué es la norma ICH Q3B? Productos de degradación y umbrales de calificación

ICH Q3B y Q3C: Directrices sobre impurezas y residuos de disolventes en nuevos medicamentos

Uno de los aspectos más críticos del control de calidad en el proceso de desarrollo de medicamentos es mantener bajo control los componentes indeseables —es decir, las impurezas— presentes en el producto. La ICH (Consejo Internacional de Armonización) ha publicado una serie de directrices Q3 para establecer normas armonizadas a nivel mundial en este ámbito. En este artículo, analizamos en detalle la directriz Q3B, que aborda los productos de degradación en los nuevos medicamentos, y la directriz Q3C, que regula los disolventes que quedan del proceso de fabricación.

¿Qué es la ICH Q3B?

La ICH Q3B (R2) —Impurezas en nuevos medicamentos— abarca las impurezas que se forman en el medicamento acabado (comprimido, cápsula, solución, etc.), no en el principio activo. Estas impurezas suelen surgir de dos maneras:

• Productos de descomposición: Compuestos que se forman como resultado de la descomposición del principio activo con el paso del tiempo debido a los efectos del almacenamiento, la luz, la humedad o la temperatura
• Productos de interacción: Compuestos que se forman como resultado de reacciones entre el principio activo y los excipientes o los materiales de envasado

La Q3B complementa a la Q3A (impurezas del principio activo). Juntas, ambas directrices abordan de forma exhaustiva el perfil de impurezas de un medicamento, tanto en la fase de materia prima como en la de producto terminado.

Principios clave de la Q3B

1. Umbrales de notificación, identificación y caracterización

La directriz define un sistema de umbrales de tres niveles basado en la dosis diaria:

• Umbral de notificación: Cualquier impureza por encima de este nivel debe notificarse en los resultados analíticos.
• Umbral de identificación: Debe determinarse la estructura química de las impurezas por encima de este nivel.
• Umbral de caracterización: Las impurezas que superen este nivel deben someterse a una evaluación de seguridad.

Los umbrales varían en función de la dosis diaria máxima del medicamento. Cuanto mayor sea la dosis, más bajos serán los umbrales establecidos.

2. Relación con los estudios de estabilidad

La directriz Q3B está estrechamente vinculada a la directriz de estabilidad ICH Q1A. Los estudios de estabilidad realizados a lo largo de la vida útil sirven como fuente principal de datos para el seguimiento de los productos de degradación que puedan formarse en el producto con el paso del tiempo.

3. Enfoques de caracterización

Para que una impureza se considere segura, debe haber sido evaluada en la literatura toxicológica o estar respaldada por estudios toxicológicos específicos.

¿Qué es la ICH Q3C?

La directriz ICH Q3C — Impurezas: disolventes residuales aborda los disolventes orgánicos utilizados en la fabricación de medicamentos que pueden permanecer en cantidades traza en el producto. La directriz se encuentra actualmente en la revisión Q3C (R9).

Clasificación de disolventes

Exposición diaria admisible (PDE)

La PDE se refiere a la cantidad de disolvente a la que un paciente puede estar expuesto diariamente de forma segura:

PDE (mg/día) = NOAEL o LOAEL × 50 / (F1 × F2 × F3 × F4 × F5)

En este caso, F1–F5 representan factores de incertidumbre, tales como las diferencias en las especies animales, la duración del estudio y la gravedad de la toxicidad.

¿Por qué se evalúan conjuntamente Q3B y Q3C?

Ambas directrices forman parte de la estrategia de control de impurezas que define el perfil final de calidad y seguridad de un medicamento:

• Q3A → Impurezas en el principio activo
• Q3B → Productos de degradación/interacción en el producto terminado
• Q3C → Disolventes residuales del proceso de fabricación
• Q3D → Impurezas elementales

Aspectos a tener en cuenta en la práctica

1. La sensibilidad de los métodos analíticos debe ser suficiente para detectar niveles inferiores a los valores umbral.
2. Los estudios de degradación acelerada ayudan a identificar de forma temprana posibles productos de degradación.
3. Siempre que sea posible, se deben preferir los disolventes de clase 3 a la hora de seleccionarlos.
4. También se espera que los productos autorizados cumplan con los valores actuales de PDE.

Las directrices ICH Q3B y Q3C garantizan que los componentes químicos no deseados a los que están expuestos los pacientes se controlen dentro de un marco con base científica y armonizado a nivel mundial. La correcta aplicación de estas directrices no solo acelera el proceso de aprobación de las solicitudes de autorización de comercialización, sino que también contribuye a salvaguardar la seguridad de los pacientes.

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