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Die Kontrolle elementarer Verunreinigungen in Arzneimitteln ist für die Patientensicherheit von entscheidender Bedeutung. Der allgemeine Abschnitt von USP〈232〉 definiert die Grenzwerte und die Klassifizierung der Elemente, während USP〈233〉 die Analyseverfahren festlegt, die zur Bestimmung dieser Verunreinigungen anzuwenden sind.
USP〈232〉 klassifiziert Elemente anhand ihrer Toxizitätsprofile und der Wahrscheinlichkeit ihres Vorkommens bei der Arzneimittelherstellung in vier Klassen.
Klasse 1: Elemente mit dem höchsten RisikoHierbei handelt es sich um Elemente mit hoher Toxizität, deren Verwendung bei der Arzneimittelherstellung eingeschränkt oder verboten ist. Sie müssen für jedes Produkt einzeln bewertet werden.
Hierbei handelt es sich um Elemente, die in der Arzneimittelherstellung relativ häufig vorkommen und toxische Wirkungen zeigen können. Sie werden bei Risikobewertungen vorrangig behandelt.
Diese Elemente kommen in der Natur in der Regel nur in geringen Mengen vor. Sofern sie nicht absichtlich während des Herstellungsprozesses zugesetzt werden, können sie im Allgemeinen von der Bewertung ausgeschlossen werden.
Hierbei handelt es sich um Elemente mit relativ geringer Toxizität bei oraler Verabreichung. Sie sollten in Produkten, die parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden, separat bewertet werden.
Die Grenzwerte basieren auf dem PDE-Ansatz (Permitted Daily Exposure, zulässige tägliche Exposition). Die folgende Tabelle fasst die geltenden PDE-Werte für oral verabreichte Arzneimittel zusammen. Für Produkte, die parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden, gelten andere PDE-Werte.
| Element | Klasse | Orale PDE (µg/Tag) |
|---|---|---|
| Cadmium (Cd) | 1 | 5 |
| Blei (Pb) | 1 | 5 |
| Arsen (As) | 1 | 15 |
| Quecksilber (Hg) | 1 | 30 |
| Vanadium (V) | 2A | 10 |
| Kobalt (Co) | 2A | 50 |
| Nickel (Ni) | 2A | 200 |
| Thallium (Tl) | 2B | 8 |
| Gold (Au) | 2B | 100 |
| Iridium (Ir) | 2B | 100 |
| Osmium (Os) | 2B | 100 |
| Palladium (Pd) | 2B | 100 |
| Platin (Pt) | 2B | 100 |
| Rhodium (Rh) | 2B | 100 |
| Ruthenium (Ru) | 2B | 100 |
| Silber (Ag) | 2B | 150 |
| Selen (Se) | 2B | 150 |
| Barium (Ba) | 3 | 1400 |
| Antimon (Sb) | 3 | 1200 |
| Kupfer (Cu) | 3 | 1300 |
| Lithium (Li) | 3 | 550 |
| Molybdän (Mo) | 3 | 3000 |
| Zinn (Sn) | 3 | 6000 |
| Chrom (Cr) | 3 | 11.000 |
Hinweis: Die PDE-Werte variieren je nach Verabreichungsweg (oral, parenteral, inhalativ). Die aktuellen Werte entnehmen Sie bitte dem Originaltext von USP〈232〉.
USP〈233〉 definiert zwei grundlegende Analysemethoden zur Bestimmung elementarer Verunreinigungen.
Verfahren 1: ICP-OESDie induktiv gekoppelte Plasma-Emissionsspektrometrie basiert auf dem Prinzip, die Elemente in der Probe in einer Plasmaumgebung anzuregen und das von ihnen emittierte Licht entsprechend seiner Wellenlänge zu messen.
Verfahren 2: ICP-MSDie induktiv gekoppelte Plasma-Massenspektrometrie basiert auf dem Prinzip, im Plasma ionisierte Elemente nach ihrem Masse-zu-Ladungs-Verhältnis zu trennen und zu messen.
USP〈233〉 definiert spezifische Kriterien für die Systemtauglichkeit, um die Validität der Analysemethode nachzuweisen:
